困扰全球医学界一百多年的阿尔兹海默症（AD）又迎来了新的研究进展。近日，上海交通大学李丹课题组发表论文，首次发现，NMNAT酶可以竞争性结合老年痴呆的元凶之一Tau蛋白，减少Tau蛋白对NMN和ATP的结合，有望成为抑制阿尔兹海默症的潜在手段。

李丹课题组属于上海交通大学Bio-X研究院，长期聚焦于蛋白相分离调控的机制以及相分离异常与神经退行性疾病关系的研究。阿尔兹海默病（AD）是一类严重危害人类健康的神经退行性疾病，其重要病理特征是患者脑中产生大量的Ab的淀粉样蛋白以及Tau蛋白。

李丹团队发现，烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶NMNAT可以竞争性结合神经毒物Tau，减少对NMN和ATP的结合。NMN是烟酰胺单核苷酸的简称，是NAD+的前体，人体95%的能量与其有关。体外以及AD果蝇模型中发现，NMNAT可以有效地抑制Tau蛋白，及淀粉样蛋白的聚集和产生，降低其对神经细胞的毒性。

简而言之，NMNAT酶以牺牲自己的方式保护了NAD+，从而抑制了老年痴呆症Tau的毒性。有意思的是，NAD+本身在抗衰老领域都"赫赫有名"，其前体物质NMN（"艾沐茵"的核心成分）更是风靡中产圈的抗衰老分子，亦被发现有改善老年痴呆的作用。这个研究，为老年痴呆的防治，提供了新思路。

01 "百年孤独"的阿尔兹海默症，药企绞肉机

阿尔兹海默症，又名"老年痴呆"，是一种神经退行性疾病。主要分为早期记忆障碍，中期症状明显，晚期完全不能自理，最后因器官衰竭及继发性感染而死亡等阶段。中科院研究员高楠曾这样解释，"在最后一个阶段，患者就像生活在一个异星球，看到什么都不认识，听到任何声音都不懂，只能自己一个人孤独地生活，这个过程非常长，像100年那么长，没有尽头。"

历史上，著名政要铁娘子撒切尔、美国前总统里根、英国首相威尔逊等都是阿尔兹海默症患者。

自从1901年确诊老年痴呆，AD也已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后，老年人致残后致死的第三大疾病。119年来科学家们对老年痴呆进行了25000多项研究，但还没有研发出针对该病的有效药物，老年痴呆症药物的研发几乎成了药企的绞肉机。

目前FDA仅批准5个老年痴呆的药物，而且只是缓解一些症状（注意是缓解，不是治疗）。过去16年没有一个老年痴呆的药物获得批准。近20年针对AD公开宣布的研发至少154次，礼来、百健。拜耳、GSK、默沙东、辉瑞等顶尖药企累计投入研发经费6000亿美元，但都以失败告终！

02 来自中国的希望，"九期一"引来巨大争议

2019年底，由耿美玉团队研发的中国原创AD药物"九期一"被有条件批准上市。从治疗机制上而言，"九期一"甘露特钠选择通过重塑肠道菌群的"脑肠轴"改善认知功能障碍。九期一来自褐藻提取物，公司具中医背景，在中国上市曾引起巨大争议。上月8日，绿谷制药披露，收到FDA通知，已批准九期一国际多中心 Ⅲ 期临床试验 IND，再次引起热议。相较于

礼来、GSK几十亿美元投入后，无疾而终，中国的AD药物研究似乎走在了前面。

（图：耿美玉）

国际知名AD研究学者――英国剑桥大学的Michel Goedert教授更是针对上交的研究给出了极高的评价"它在NAD+代谢和Tau稳态间建立了一种联系，是一种理解人类Tau病理的全新机制。"而作为NAD+的直接前体，中国在NMN对老年痴呆的研究和商业化上也走在了前列。

2013年哈佛医学院率先发现了NMN可以逆转老龄动物衰老，随后众多研究从修复DNA、激活长寿蛋白角度对其进行了解释。2016年，中国医科大学补充NMN可以显著提升AD实验组的认知能力。次年，同济大学也同样发现了NMN对老年痴呆症的抑制作用。

早在2015年，日本就将其商业化，虽然2万/月的服用成本堪称"天价"，但依然迅速风靡富豪圈。香港富豪李嘉诚服用其一种前体后，"感觉回到20岁"，并投资2500万美元。而中国公司基因港将其成本降低了95%以上，推出的艾沐茵迅速占领了市场，京东已有近3.4万好评。耗资10亿投建的100吨宁波工厂，经过1年多的建设，将于近期投产，基因港也将成为该领域的绝对领导者。

宁波100吨工厂

03 预防比治疗更重要

《2018年世界阿尔茨海默病年度报告》显示：截止2018年全球有5000万老年痴呆患者，每3秒就会新增一例；而中国2018年有600万老年痴呆症患者。每20位65岁以上中国老人中就有一位患老年痴呆，每2位85岁以上老人就有一位患老年痴呆。2050年，我国老龄人口就将上升至4.87亿，老年痴呆的患者将异常惊人。

目前而言，阿尔兹海默还没有特效药，只能缓解。著名医学杂志《柳叶刀》也指出，AD没有特效药，只有预防才是治疗老年痴呆症最有效的方式。"大医治未病"，疫情之后人们对"防"的重视程度也进一步增加。从京东健康营养补充剂的销量上，也可见一斑，2020年第一季京东营养补充剂成交额增长超过200%，主打NMN成分的艾沐茵甚至增长了1400%。

作为对老年健康的重大杀手，预计人类还要和老年痴呆缠斗数十年。但随着科学技术的进步，这种"失语症"也终将被攻克，像其他疾病一样。