原标题：神经精神性狼疮相关抗体及其诊断价值

作者：尤含笑，李梦涛，张奉春，曾小峰，胡朝军

单位：北京协和医院风湿免疫科 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心

通信作者：胡朝军

文章来源：协和医学杂志，2020,11(3):264-269.

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE） 是一种自身抗体介导，累及多系统、多器官的弥漫性结缔组织病，其临床表现各异，病情复杂，青年女性多见。

神经精神性狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是SLE病变累及神经系统而产生神经和/或精神症状的一组预后差、死亡率高的严重并发症［1］。

NPSLE临床表现多样，1999年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）定义了19种NPSLE症状，包括12种中枢神经系统症状和7种外周神经系统症状［2］。

中枢神经系统症状包括急性意识错乱、狼疮性头痛、认知功能减退、无菌性脑膜炎、运动障碍、脑血管病变、焦虑状态、脱髓鞘综合征、脊髓病、癫痫、情绪障碍和精神病。

外周神经系统症状包括格林巴利综合征、单神经病、自主神经病、颅神经病变、多发性神经病、神经丛病及重症肌无力等。

NPSLE的发生常预示SLE病变活动，病情较重，预后不良。

目前对NPSLE发病机制及其随后病理生理变化的认识尚不完全，一些公认的实验室生物标志物被认为是NPSLE中枢神经系统受累的成因之一。本文将着重探讨中枢神经受累的NPSLE相关抗体研究现状及其临床价值。

1 自身抗体在神经精神性狼疮发病机制中的作用

NPSLE的发生与多种因素相关，机制复杂，包括自身抗体、血管炎、血栓形成、出血、细胞因子损伤等。自身抗体与NPSLE之间的关系以及致病作用一直是研究的热点。一些血清和脑脊液中的自身抗体被认为是SLE相关神经系统损伤的成因之一［3］，是诊断和预后的重要免疫学标志。研究NPSLE相关的自身抗体有助于了解NPSLE的病理生理变化，进而帮助临床决策［4］。

在SLE患者中枢神经系统中参与病理过程的抗体通常在血清中同时存在［5］。血清中的抗体能够改变血管功能，通过血脑屏障并与脑组织中的抗原结合形成免疫复合物，从而损伤神经组织。在大脑中，自身反应性T细胞可诱导激活抗原呈递细胞星形胶质细胞和小胶质细胞，免疫复合物在血脑屏障上的沉积可进一步增加抗体的通透性［6-7］。除血清中被动转移到神经系统的抗体外，NPSLE患者神经鞘内也可自主产生抗体［8］。

在SLE患者中，已发现200余种抗体［3, 9］，但哪种抗体在NPSLE中发挥重要作用仍不清楚，真正应用到临床实践中的生物标志物数量仍然非常有限。因其也可能是神经系统非特异性病理生理变化（如神经炎症）的结果，或是与SLE活动相关的异常结果，尚不清楚生物标志物是否真正参与了发病机制。但仍然可以合理地推测，一种或多种对应中枢神经系统某些抗原靶点的抗体很可能在NPSLE的发生中起到因果作用。

2 神经精神性狼疮相关抗体

目前已在SLE中发现200余种抗体，其中至少33种，包括20种脑特异性和13种全身性抗体可能与NPSLE相关。33种抗体中，针对位于脑组织中抗原的自身抗体以及针对普遍存在细胞成分的自身抗体可能是潜在的生物标志物。表型特征对临床实践非常重要，但同一个特定的表型也可能来自一系列不同的生化过程。

在NPSLE诊断和疾病进展的监测中，不同抗体有助于NPSLE临床亚群预测，且检测多个抗体可能比单个抗体更有效［10］。大多数研究发现，NPSLE患者血清或脑脊液中某一抗体的阳性率高于SLE患者，并提示该抗体可作为NPSLE诊断生物标志物。但这些抗体中有相当一部分是在观察性研究中发现的，且研究结果常常互相矛盾，在其他情况下的重复性研究可能得不到类似阳性结果。

目前已有多项荟萃分析评估自身抗体作为NPSLE诊断生物标志物的作用，但不同荟萃分析所得的结论也存在互相矛盾［10-12］。因此，迄今为止，仅有很少的抗体被证实为生物标志物，下文将重点阐述目前证据较多的与NPSLE相关的自身抗体。

2.1 抗核糖体P抗体

NPSLE患者中抗核糖体P抗体的存在最早是由Bonfa等提出的，后来也在更多的NPSLE患者中得到了验证。富含核糖体的神经元在变性过程中产生抗核糖体P抗体，抗核糖体P抗体可能会与一些自体抗原相互作用，其可识别真核细胞核糖体60s亚基上的P0、P1和P2蛋白的表位。多项研究表明，抗核糖体P抗体能够结合神经元抗原，穿透神经元细胞，抑制蛋白质合成。

动物实验证明抗核糖体P抗体可在血脑屏障破坏时与海马神经元表面的P抗原相互作用，导致神经元凋亡。在小鼠脑室或海马注射抗核糖体P抗体后，可分别引起小鼠抑郁样行为和记忆障碍［13］。有临床研究证明高滴度的抗核糖体P抗体与抑郁症、癫痫及精神病有关［14］。抗核糖体P抗体因其高特异性被推荐作为NPSLE的标志物［15］。Hanly等［6］推荐将抗神经元抗体、抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL）和抗核糖体P抗体的检测作为NPSLE诊断依据。一项荟萃分析表明，抗核糖体P抗体与NPSLE中的精神疾病具有特定关系［16］。但也有研究得到了不同结果，即其在NPSLE中诊断价值有限［11］。

2.2 抗Sm抗体

Sm抗原，又称小核核糖核蛋白（small nuclear ribonucleoproteins，snRNPs），是SLE的重要自身抗原。

1966年首次在SLE患者血清中检测到抗Sm抗体。随后几十年的研究表明，抗Sm抗体是SLE特异性自身抗体，仅存在于约10%～30%的SLE患者中，其他风湿性疾病中很少存在。抗Sm抗体被证明与SLE患者的急性混乱状态、狼疮性肾炎及吞噬血细胞作用有关［17-18］。

血脑屏障损伤导致体循环中的抗Sm抗体进入脑脊液，进而在弥漫性精神病/神经心理综合征（弥漫性NPSLE）的急性混乱状态发病机制中起重要作用。既往研究还表明抗Sm抗体可能具有神经毒性［17］。NPSLE患者脑脊液中抗Sm抗体水平与脑脊液中抗NR2抗体显著相关，但二者共存对神经细胞的影响仍需进一步研究。

2.3 抗SmD1抗体

Sm抗原是剪接体复合体的一部分，由至少9种不同的多肽组成，分子量在9～29.5 kDa之间，包括B（B1，28 kDa）、B′（B2，29 kDa）、N（B3，29.5 kDa）、D1（16 kDa）、D2（16.5 kDa）、D3（18 kDa）、E（12 kDa）、F（11 kDa）和G（9 kDa）。

Sm抗原的9种不同多肽分别为U1、U2、U4、U5、U6、U7、U11和U12的核心蛋白。

尽管不同的Sm多肽对抗Sm抗体均有抗原性，但主要的Sm靶抗原是B多肽和D1多肽［19］，抗SmD1抗体在SLE患者中检测的灵敏度可能更高。既往研究发现，抗SmD1抗体阳性与活动性SLE患者癫痫、肾脏受累及肺动脉高压相关［20］。

2.4 抗磷脂抗体

SLE继发性抗磷脂综合征的患者更容易伴有局灶性神经系统受累表现，例如卒中、横贯性脊髓炎、舞蹈病、癫痫发作、偏头痛和认知功能障碍［21］。

aPL是一组针对各种带负电荷磷脂的自身抗体，包括抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）、狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC），抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2 glycoprotein Ⅰ，aβ2GPⅠ）、抗磷脂酰丝氨酸、抗磷脂酰胺醇抗体等。aPL阳性率的增加与脑血管疾病及认知功能障碍相关。

aPL在NPSLE闭塞性血管病变中亦起关键作用［22］，可导致动脉粥样硬化加速、血栓栓塞和脑损伤。有研究证明，NPSLE患者血清中的aPL（包括aCL、LAC、aβ2GPⅠ）、抗核糖体P抗体以及抗神经元抗体滴度常常升高［10］。在NPSLE病理生理机制中，抗体和神经元所携带的抗原、磷脂蛋白和核糖体之间相互作用是非常重要的环节［23］。

aPL还与氧化应激增加有关，继而损伤中枢神经系统细胞膜，导致精神病［24］。

aPL的最终作用是激活凝血途径，包括干扰纤维蛋白溶解，导致蛋白C和蛋白S失平衡，激活内皮细胞、补体和活化血小板等［21］。

2.5 抗神经元抗体

抗神经元抗体与SLE的精神症状密切相关，包括认知障碍和精神病［25］。抗神经元抗体与认知功能障碍之间的关系可能是一种因果关系，在认知功能障碍的脑损伤发病机制中，此类抗体起着一定作用［26］。

抗神经元抗体和抗核糖体P抗体可能与神经元膜表面结合，直接导致细胞毒性神经元损伤并影响神经元功能［27］。与aPL相比，抗神经元抗体更容易产生弥漫性脑异常［27］。抗神经元抗体的检测还可能有助于区分NPSLE与糖皮质激素引起的精神病。

有研究显示，抗神经元抗体的血清阳性率与临床测试及脑电图（electroencephalogram，EEG）评估的认知功能障碍之间存在显著正相关，且抗神经元抗体对NPSLE的预测（即在临床症状出现前）效率高于EEG。

2.6 抗NR2抗体

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体是离子型谷氨酸受体的一种亚型，在许多神经系统的生理功能和病理机制中起到至关重要的作用，如突触可塑性、突触发生、疼痛和兴奋性神经毒性等。

研究表明，NMDA受体主要是由2个NR1和2个NR2亚单位装配而成的异四聚体。其中，NR1亚单位有8种转录剪接变体，是形成功能性NMDA受体通道的必需组成成分，而NR2亚单位则起调节亚单位的作用，包括NR2a、NR2b、NR2c、NR2d 4种相关基因。

神经系统严重弥漫性损害（急性意识障碍）的NPSLE患者脑脊液中的抗NR2抗体水平异常升高，并伴有明显的血脑屏障受损［28］。在25%～50%的SLE患者血清和脑脊液中可检测到抗双链DNA/NR2抗体，其血清水平与NPSLE症状之间存在相关性［28］。

SLE患者中，抗双链DNA抗体的存在与肾脏受累以及疾病活动度有关，但其与神经系统受累的关系尚不明确。抗双链DNA /NR2抗体的被动转移可导致神经元凋亡。

Diamond等［29］的研究表明，抗双链DNA抗体可识别NMDA受体NR2a和NR2b区域的特殊序列，即DWEYS。DWEYS免疫活化破坏血脑屏障，引起海马神经元损伤和记忆丧失［30］。动物研究表明，NMDA受体特异性抗体在低浓度时可改变神经突触传递，在高浓度时可诱导神经元死亡，这可能解释了为何某些患者的认知功能障碍是短暂的，而其他患者则是永久性损害［31］。但抗NR2抗体与NPSLE之间的关系仍存在争议。

有研究发现，抗NR2抗体滴度升高与抑郁及短期记忆学习障碍有关［32］，也有研究推翻了这种结论［33-34］。Hanly等［22］发现，检测抗神经元抗体并未提高NPSLE的诊断特异度。

2.7 抗神经节甙抗体

神经节甙主要分布于神经系统，是细胞外表面的功能性结构，抗神经节甙抗体（antiganglioside antibodies，AGA）的异常产生可诱发一系列神经系统免疫性损害。在人体中，神经节苷脂可引起一种与T细胞无关的IgM反应［35］。

Stojanovich等［14］证明抗神经节甙抗体可通过与神经节苷脂结合导致神经肌肉阻滞。特异性神经病变（格林-巴利综合征）与抗神经节甙抗体之间的相关性已被证实。AGA-IgM可导致血脑屏障以浓度依赖性和独立于补体的方式渗漏，与神经节苷脂结合形成神经肌肉锁，并可导致多发性硬化等多种神经病。既往研究发现NPSLE患者中，AGA-IgG与偏头痛、痴呆及周围神经病变有关，抗AGA-IgM抗体与抑郁症相关［35］。

2.8 抗γ-氨基丁酸受体抗体

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）作为一种抑制性神经递质起到分子信号的作用，具有多种生理功能。GABA 受体可根据其不同的药理特征分成GABA-A、GABA-B、GABA-C 3种类型。

GABA-B受体在大脑和脊髓中广泛表达，在海马、丘脑和小脑中表达最多［36］，其信号传导与焦虑相关行为、认知过程、信息辨别以及感觉运动控制有关。有研究在NPSLE患者血清和脑脊液中发现了高水平的GABA（B1和B2）受体自身抗体［9］，提示抗GABA-B受体抗体可能与SLE疾病活动以及NPSLE之间存在正相关关系。

2.9 抗胶质纤维酸性蛋白抗体

胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一种分子量为50 kDa的星形胶质细胞胞浆内丝状蛋白，通过与细胞核和质膜的相互作用稳定细胞骨架和维持星形胶质细胞形态。其已被证明是正常和病理条件下星形细胞起源细胞的最特异标志物。在阿尔茨海默病和多发性硬化患者的肥大胶质细胞及血管周围炎症中，可观察到GFAP上调［37］。

Trysberg等［38］发现SLE患者脑脊液中GFAP水平升高，提示GFAP可能是诊断和监测NPSLE的工具。关于抗GFAP抗体与NPSLE之间关系的研究报道结论并不一致。有研究报道过SLE头痛和嗅觉障碍患者的脑脊液中抗GFAP抗体阳性。但Alessandri等［39］发现SLE患者血清中抗GFAP阳性的NPSLE患病率仅为15.7%，与神经或精神疾病的发病率无显著相关性。两项研究的差异可能来自于脑脊液和血清中抗体水平的差异，GFAP抗体与NPSLE之间的关系仍有待进一步研究。

2.10 抗微管相关蛋白-2抗体

微管相关蛋白2（microtubule associated protein 2， MAP-2）是一组丰富的细胞骨架成分，主要在神经元中表达，是神经元的重要组成蛋白之一。

MAP-2可调节微管（微丝）的成核和稳定、轴突和树突内的细胞器运输，并参与信号转导调节蛋白如蛋白激酶的锚定。MAP-2的上述功能在神经元突起的生长、突触可塑性及神经元细胞死亡中起重要作用。

抗MAP-2抗体可在SLE患者，特别是有神经精神症状的患者血清中检测到［40］。

Williams等［40］发现76.5%的NPSLE患者抗MAP-2抗体阳性。Yamada等［41］发现33.3%的NPSLE患者脑脊液中可检测到抗MAP-2抗体，故其存在对NPSLE具有高度特异性，且脑脊液中抗MAP-2抗体阳性的NPSLE患者急性混乱状态发生率较高。

2.11 抗内皮细胞抗体

抗内皮细胞抗体（anti-endothelial cell antibody，AECA）是一组与不同的内皮细胞抗原反应的异质性抗体，分子量在10～200 kDa之间，已在多种自身免疫性疾病中被检测到，并与SLE肾炎及血管炎有关［37］。

IgG-AECA可引起血管内皮损伤，与SLE血管损害具有密切关系。AECA导致内皮细胞损伤的机制可能与该抗体对内皮细胞直接的细胞毒作用、激活并促使内皮细胞凋亡、上调黏附分子及部分细胞因子表达相关。NPSLE中AECA的相关数据很少。

Song等［42］在41例SLE患者的队列中发现了AECA与疾病活动的关联性，并发现AECA与 NPSLE相关。

Meroni等［43］发现，14例SLE患者中5例中枢神经系统受累的患者AECA阳性。此外，有研究报道血清AECA阳性与SLE患者抑郁等精神异常之间的关系［44］。

3 小结

血清和脑脊液中不同类型的抗体有可能成为诊断NPSLE和监测疾病进展的重要生物标志物（表1），抗核糖体P抗体、aPL、抗神经元抗体等不同类型的抗体可能表明了NPSLE独特的病理过程，定期监测这些抗体有助于识别NPSLE高风险的SLE患者。但因NPSLE患者群体的异质性，低患病率导致的小样本是描述NPSLE新的潜在生物标志物研究的共同特征之一，这些抗体在NPSLE中的病理诊断意义仍需更多的前瞻性研究以评估其预测价值。且除目前证据较多的抗体外，其他一些抗体，如抗甘油醛-3-磷酸脱氢酶抗体、抗神经微丝蛋白抗体等多种抗体可能亦参与了NPSLE的发病机制［35］。为了提高NPSLE的诊断水平，为患者提供更好的靶向治疗，未来仍需开展更多高质量的临床研究，探索和验证更具疾病特异性的自身抗体。

NPSLE 自身抗体靶点及其相关临床表现

作者简介

尤含笑

北京协和医学院风湿免疫科2017级临床型博士研究生，师从李梦涛教授。主要研究方向：系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征的临床研究。已发表SCI文章5篇，中文核心期刊文章9篇，国内外会议发言2次，荣获中华医学会风湿病学分会年会优秀论文奖，KCR/EAGOR 青年旅行奖。

通信作者

胡朝军

北京协和医学院风湿免疫科副研究员。中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会副主任委员兼秘书长；中国中西医结合学会第一届检验医学专业委员会免疫性疾病学术委员会委员兼秘书长，青年委员会副主任委员。

主要从事自身免疫性疾病临床实验诊断检测技术标准化及发病机制研究工作。作为课题负责人承担国家重点研发计划项目1项、国家自然科学基金2项、中国医学科学院科研基金项目3项。以第一、共同第一和通讯作者在国外专业杂志发表SCI论文19篇，国内专业杂志发表论文25篇。申报国家发明专利22项，国际发明专利1项，其中6项已经获得授权。主编《ANCA间接免疫荧光图谱判读解析》，副主编《自身抗体免疫荧光图谱》等专著。

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