目录及主要观点：

1．临床数据实锤了玛巴洛沙韦是耐药王

大规模使用出现耐药率快速上升，如日本。

年纪越小越容易出现耐药，国内未批准5岁以下儿童适应症与儿童耐药风险高有关。

2．玛巴洛沙韦为什么极易耐药？耐药之后会怎么样？

化合物结构缺陷和作用机制导致耐药发生，无法克服。

临床疗效下降。甚至无效。

3．耐药之后还能补救吗？

可以，玛巴说明书推荐用奥司他韦兜底。aap说奥司他韦真好使。

总结

因耐药遭市场淘汰的药物数不胜数，玛巴洛沙韦会否成为下一个淘汰药呢？

耐药，大家都很熟悉，是围绕疾病和药物经久不衰的考验，金刚烷胺和金刚乙胺在上个世纪曾是流感领域风靡一时的“神药”，在广泛使用后耐药率逐渐积累直至群体耐药，适逢奥司他韦的诞生将其完全替代。

近年，流感领域闯进来一款极易耐药的美国淘汰药，用国际药企背景背书，跳过医院和临床医生的检验，堂而皇之在大众中走“高端”路线。

这就是今天要给大家扒一扒的流感药物：玛巴洛沙韦。因耐药遭市场淘汰的药物数不胜数，玛巴洛沙韦会否成为下一个淘汰药呢？

临床数据实锤了玛巴洛沙韦是耐药王

耐药性通俗来讲是指病毒与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对流感的疗效降低或无效。有的地方会用“药物敏感性”来描述，药物敏感性降低是耐药性的重要标志【1】。

玛巴洛沙韦最早在2020年左右趁着新冠混乱之际进入中国，适应症的批复周期非常短，走了一次“时代红利”，后续不断扩张适应症范围，从成人到未成年，直到申请低龄儿童的适应症时戛然而止，细扒后发现，这与玛巴洛沙韦耐药率很高有关。

在玛巴的母国日本，早在该药研发期间已出现药物敏感性下降现象。玛巴洛沙韦2期试验和3期试验中，分别出现2．2％和9．7％的I38T／M／F取代的聚合酶酸性蛋白变体，导致对巴洛沙韦的敏感性降低。【2，3】

之后，临床使用中验证了高耐药率的重大缺陷。日本2018／2019流感季使用较大量的玛巴洛沙韦，流感病毒耐药率为4．5％，这种现象在5岁及以下的儿童中更常见。【4】

图1：玛巴洛沙韦片说明书

儿童是玛巴洛沙韦耐药最易受影响的群体。一项综合分析显示，使用玛巴洛沙韦后患儿的病毒耐药率显著增加，尤其是5岁以下患儿发生率最高（其中2～4岁患儿出现了明显的峰值）。【5】最令人诧异的是，在玛巴洛沙韦的说明书中（图1），明晃晃写到部分儿童的总耐药率竟超过65％。【6】

换而言之，在大规模使用的考验下，成人用玛巴洛沙韦出现耐药率越来越高，儿童使用一次换来耐药一生，想通过买贵药换疗效的家长们得不偿失，更何况疗效也就一般。

至此，国内死守的儿童适应症底线，玛巴无论如何都没有撬动。小孩不能用就是不能用。

玛巴洛沙韦为什么极易耐药？耐药之后会怎么样？

玛巴洛沙韦通过阻断病毒细胞核复制来起作用。由于流感病毒的结构特性，玛巴洛沙韦的作用靶点聚合酶（包括PA亚基）稳定性较差，且不会自行矫正，在病毒复制中引起一定数量的突变，在该药物影响下，突变的病毒株存活了下来，并不断加速繁殖，最终呈现耐药率飙升的现象。

多提一嘴，药物结构缺陷和作用机制导致的耐药，无法克服。

图2：流感病毒聚合酶的“抢帽”机制

耐药发生后疗效下降是理所当然的。一项研究纳入1～11岁的流感患儿【7】，在使用玛巴洛沙韦后，23．4％的流感患儿检测到I38T／M突变，进而导致临床疗效下降（其中，病毒清除时长达180．0h，流感症状缓解时长79．6h，退烧时长29．5h以及症状复发比例高达37．5％）。

玛巴耐药后无效的情况也不罕见。临床研究中发现，患者感染玛巴耐药突变的病毒株后，使用玛巴洛沙韦的患者病程竟然比使用安慰剂更长【8，9】，也就是流感服用玛巴洛沙韦倒给病毒帮大忙了，“费钱还碍事”。

耐药之后还能补救吗？

NA抑制剂奥司他韦对巴洛沙韦敏感性下降的病毒具有抗病毒活性【6，7】，包括携带PA／E23K或PA／I38F／T突变的甲型H1N1病毒株，携带PA／E23G／K、PA／A37T、PA／I38M／T或PA／E199G突变的甲型H3N2病毒株，携带PA／I38T突变的乙型流感病毒株。

新人翻车，还得是老将靠谱！

表1：与巴洛沙韦敏感性下降相关的PA氨基酸置换

写在最后

最新美国儿科学会指南指出，玛巴洛沙韦仅用于出现依从性问题或无法耐受多次给药方案时，可考虑将玛巴洛沙韦作为奥司他韦的替代【5】。作为一个权威认为不咋好用且有重大风险的“备胎”，利用大众缺乏医药专业知识，大行其道对处方药进行广告宣传，是否违法？且缺德？难怪在日本和美国卖得还不如奥司他韦一个零头。

参考来源：

＜li＞DuweS．GMSInfectDis．2017Apr25；5：Doc04＜／li＞

【2】HaydenFG，SugayaN，HirotsuN，LeeN，deJongMD，HurtAC，IshidaT，SekinoH，YamadaK，PortsmouthS，KawaguchiK，ShishidoT，AraiM，TsuchiyaK，UeharaT，WatanabeA；BaloxavirMarboxilInvestigatorsGroup．BaloxavirMarboxilforUncomplicatedInfluenzainAdultsandAdolescents．NEnglJMed．2018Sep6；379（10）：913－923．

【3】IsonMG，PortsmouthS，YoshidaY，ShishidoT，MitchenerM，TsuchiyaK，UeharaT，HaydenFG．Earlytreatmentwithbaloxavirmarboxilinhigh－riskadolescentandadultoutpatientswithuncomplicatedinfluenza（CAPSTONE－2）：arandomised，placebo－controlled，phase3trial．LancetInfectDis．2020Oct；20（10）：1204－1214．

【4】COMMITTEEONINFECTIOUSDISEASES．RecommendationsforPreventionandControlofInfluenzainChildren，2023–2024．

【5】RecommendationsforPreventionandControlofInfluenzainChildren，2024–2025：TechnicalReport

【6】玛巴洛沙韦片说明书．

【7】CommitteeonInfectiousDiseases．etal．Pediatrics．2024Oct

1；154（4）：e2024068508

【8】doi：10．1056／NEJMoa1716197

【9】doi：10．1016／S1473－3099（20）30004－9

【10】Govorkovaetal．Antiviralresearch2022